“Aggiornamento sulla regolazione del GHRH e le sue azioni sulla secrezione di GH in salute e malattia – Update on regulation of GHRH and its actions on GH secretion in health and disease”

Negli ultimi 20 anni, i progressi della tecnologia hanno affinato le nostre conoscenze su come viene regolato il GHRH (ormone di rilascio del GH) ipotalamico e su come il GHRH regola la proliferazione dei somatotropi e la secrezione di GH in ogni fase della vita e in risposta a diversi stati metabolici. Il GHRH è un neuro peptide ipotalamico che stimola direttamente il rilascio di GH dalle cellule dell’ipofisi, i somatotropi. Tessuti diversi dai neuroni ipotalamici possono produrre GHRH, e il GHRH può avere un impatto diretto su più tipi di cellule, oltre ai somatotropi ipofisari.
Il legame del GHRH al suo recettore (GHRHR) sulle cellule somatotrope, determina il rilascio di granuli secretori di GH dalle cellule ipofisarie e l’attivazione della trascrizione del gene GH. Il GHRH inoltre stimola la crescita delle cellule somatotrope. Sono state identificate varianti del recettore del GHRH il cui ruolo nella regolazione della funzione somatotropa non sono ancora chiariti.
Le azioni stimolatori dirette di GHRH sulla secrezione di GH ipofisario sono controbilanciate dalle azioni inibitorie della somatostatina (SST), un peptide rilasciato da neuroni dell’ipotalamo nel sistema vascolare. La SST sopprime il rilascio di GH basale, quello stimolato da GHRH e l’espressione genica di GH stimolata da GHRH. La SST ipotalamica inibisce direttamente e indirettamente l’attività neuronale dei neuroni che producono GHRH, che esprimono i recettori SSTR1 e SSTR2 per la somatostatina.
Per il preciso controllo delle concentrazioni plasmatiche, e determinare l’andamento oscillatorio nel tempo, GH e IGF1 (fattore di crescita insilino simile 1) danno feedback negativi a livello dell’ipotalamo. IGF1 fornisce feedback negativo anche a livello dell’ipofisi.
La produzione e rilascio di GH nel corso della vita cambia, è presente un dimorfismo sessuale. Il GH circolante, così come l’IGF1, diminuiscono con l’età, fenomeno chiamato somatopausa, determinato principalmente dalla diminuzione del GHRH e aumento della SST.

Codice: GHRH04
Autore: Montero-Hidalgo et al.
Data: 2025
Rivista: Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, pubbl. online il 21 gennaio 2025
Argomento: GHRH
Accesso libero: no
DOI/URL: https://doi.org/10.1007/s11154-025-09943-y
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/04/10/ghrh04-montero-hidalgo-et-al-2025
Parole chiave: ormone della crescita (GH), ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH), somatostatina (SST), Somatotropo ipofisario, Fattore di crescita insulino-simile (IGF1)
Tumore: n/a
Traduzione: l’articolo è stato tradotto tutto ma con semplificazioni, sopratutto nella sezione 7 (uso di analoghi del GHRH)

Punti di interesse: Il GHRH è un neuropeptide ipotalamico che stimola direttamente il rilascio di GH dalle cellule della ghiandola pituitaria anteriore, i somatotropi. L’azione del GHRH controlla anche la sintesi di GH, e la proliferazione dei somatotropi. Tessuti diversi dai neuroni ipotalamici possono produrre GHRH, e il GHRH può avere un impatto diretto su più tipi di cellule, oltre ai somatotropi ipofisari.
Il GHRH stimola il rilascio e la sintesi di GH, la SST inibisce questi processi. Il GHRH è prodotto da un piccolo sottoinsieme di neuroni situati nel nucleo arcuato dell’ipotalamo. Gli assoni neuronali GHRH del nucleo arcuato terminano nella vascolatura portale dell’eminenza mediana, dove il GHRH viene rilasciato nel sangue portale che rifornisce l’ipofisi anteriore. L’ipofisi anteriore è composta da cinque tipi di cellule che secernono ormoni (somatotrope, lattotrope, tireotrope, corticotrope e gonadotrope), ma solo la popolazione somatotropa ha dimostrato di esprimere i recettori GHRH (GHRHR). Quando il GHRH si lega al suo recettore, l’attivazione di diverse molecole porta all’afflusso di Ca2+, che promuove il rilascio di granuli secretori di GH. Studi recenti hanno dimostrato che il GHRH può stimolare il rilascio di vescicole extracellulari (EV) dalle cellule pituitarie primarie, dove le vescicole extracellulari sono emerse come attori importanti nella comunicazione intercellulare, fornendo un’ampia varietà di carichi, tra cui lipidi, proteine e acidi nucleici. Oltre a regolare il rilascio di GH, l’attivazione di GHRH/GHRHR aumenta la trascrizione del gene GH. Sono state identificate anche varianti di GHRHR che hanno un impatto differenziale sui segnali a valle, il cui ruolo nella regolazione della funzione somatotropa devono ancora essere completamente chiariti.
Le azioni stimolatorie dirette di GHRH sulla secrezione di GH ipofisario sono controbilanciate dalle azioni inibitorie di SST, un peptide rilasciato nel sistema vascolare portale dai neuroni situati nei nuclei periventricolari e paraventricolari dell’ipotalamo ventromediale. La SST sopprime il rilascio di GH basale, quello stimolato da GHRH, così come l’espressione genica di GH stimolata da GHRH. Esistono cinque sottotipi di recettori SST (SSTR1-5). Il recettore SST attivato e il percorso di trasduzione del segnale impiegato per sopprimere la secrezione di GH, possono differire a seconda della specie studiata e della dose utilizzata. Tuttavia, SSTR2 e SSTR5 sono considerati i mediatori primari degli effetti inibitori di SST sulla secrezione di GH. Queste azioni inibitorie di SST sono state sfruttate per trattare pazienti con tumori pituitari produttori di GH, in cui gli agonisti del recettore SST sono efficaci nell’abbassare i livelli di GH circolanti e nel ridurre le dimensioni del tumore.
Il GHRH guida la proliferazione somatotropa durante lo sviluppo pituitario. Durante lo sviluppo pituitario, il fattore di trascrizione pituitario PIT1 è necessario per differenziare le cellule progenitrici che alla fine diventeranno somatotrope, lattotrope e tireotrope.
Il GHRH non è necessario per stabilire il lignaggio somatotropo, ma è necessario per espandere la popolazione somatotropa necessaria per produrre GH sufficiente a raggiungere una normale crescita longitudinale.
Il GHRH è regolato negativamente da SST, così come da GH e IGF1. Il GH viene rilasciato dall’ipofisi in modo pulsatile e questo schema di rilascio di GH determina la risposta dei tessuti bersaglio. Un’azione chiave del GH è quella di stimolare la produzione di IGF1, con il fegato come fonte primaria di IGF1 circolante. Sia GH che IGF1 lavorano insieme per regolare la crescita e la funzione metabolica.
Effetto negativo di SST, che agisce all’interno dell’ipotalamo per controllare il GHRH
I primi studi hanno eseguito il prelievo di sangue portale da pecore non anestetizzate e hanno documentato uno schema pulsato di rilascio sia di GHRH che di SST. Questa scoperta precoce è stata confermata in molteplici modelli animali e dedotta dal modelli in soggetti umani. Oltre all’azione inibitoria diretta della SST sulla secrezione di GH somatotropo, la SST ipotalamica può anche inibire direttamente l’attività neuronale dei neuroni che producono GHRH. L’esaurimento della SST mediante deafferentazione ipotalamica anterolaterale, o lesioni nell’area preottica mediale, aumenta il rilascio di GHRH, associato a un aumento della secrezione basale di GH. Tecniche di imaging dei neuroni del GHRH, in fette cerebrali di topi hanno confermato che la SST sopprime l’attività neuronale del GHRH. Questa azione inibitoria della SST può essere in parte diretta, poiché i neuroni del GHRH esprimono SSTR1 e SSTR2 ma anche tramite azioni secondarie indirette. Altri fattori, oltre all’input di GHRH e SST all’ipofisi, modificano il modello e la quantità di rilascio di GH. Due di questi fattori sono GH e IGF1 che possono dare feedback a livello dell’ipotalamo, mentre IGF1 dà anche feedback a livello dell’ipofisi per sopprimere la secrezione di GH.
Effetto negativo di GH e IGF1 su GHRH e SST ipotalamici. Si sono accumulate prove che GH può agire all’interno dell’ipotalamo per modificare sia l’attività neuronale di SST che di GHRH.
In particolare, l’iniezione intracerebroventricolare (icv) di GH aumenta l’attività neuronale di SST ipotalamica. Le azioni del GH possono essere dirette sulla popolazione neuronale che produce SST, poiché la maggior parte di questi neuroni nell’ipotalamo esprime il GHR, mentre < 10% dei neuroni che producono GHRH esprime il GHR. Si ritiene che esista una sottopopolazione sconosciuta di interneuroni sensibili al GH che regola negativamente l’attività neuronale del GHRH. Come il GH, l’IGF1 ha un feed-back negativo a livello dell’ipotalamo per sopprimere la secrezione di GH.
Effetto negativo dell’IGF1 sulla funzione somatotropa. Oltre al ruolo centrale che l’IGF1 svolge nel controllo della secrezione di GH, è ampiamente accettato che l’IGF1 agisca direttamente sull’ipofisi per sopprimere la secrezione di GH. In particolare, è stato dimostrato che l’IGF1 riduce l’espressione genica di GH basale e indotta da GHRH nelle colture di cellule pituitarie di ratto, nonché sopprime l’espressione basale di GH e GHRHR. Le azioni inibitorie dell’IGF1 sull’espressione genica di GH sono attribuite al blocco dell’interazione di PIT1 al promotore di GH.
GHRH nel corso della vita
Neonati: Un picco di GH neonatale indipendente dal sesso si verifica sia negli esseri umani che nei modelli di roditori. Un recente rapporto ha fornito la prova che questo aumento neonatale di GH nei roditori richiede GHRH, e immediatamente dopo la nascita il GHRH agisce senza opposizione da parte di fattori inibitori chiave che modulano la secrezione di GH. L’attivazione spontanea dei neuroni GHRH è presente alla nascita, tuttavia le loro proprietà intrinseche e gli input sinaptici cambiano dalla nascita alla pubertà sotto controllo di steroidi gonadici. Oltre agli steroidi gonadici, è stato dimostrato che la leptina (un ormone prodotto negli adipociti), così come l’IGF1, promuove la crescita assonale di neuroni GHRH negli espianti ipotalamici di topi neonati.
Dimorfismo sessuale: Dopo la pubertà, emerge un modello di rilascio di GH dipendente dal sesso. I maschi adulti mostrano un chiaro modello di pulsazione (ampiezza di picco elevata, con bassi minimi), mentre le femmine rilasciano GH in un modello più continuo. Questo modello di rilascio di GH dimorfico sessualmente è più marcato nei roditori, ma è osservato anche negli esseri umani. Il modello di GH nei maschi è stabilito dall’aumento del testosterone durante il periodo neonatale. Poiché le femmine non hanno un aumento neonatale del testosterone, viene mantenuto un modello più continuo di rilascio di GH. Nelle donne, l’estrogeno svolge un ruolo importante nel promuovere la secrezione di GH poiché i livelli di estrogeno sono positivamente associati ai corrispondenti cambiamenti di GH durante la pubertà, il ciclo mestruale e la menopausa. Allo stesso modo, anche gli androgeni svolgono un ruolo importante nel sostenere GH negli uomini, attraverso la loro aromatizzazione in estrogeno. I primi studi sui ratti hanno suggerito che i modelli di rilascio di GH dipendenti dal sesso sono dettati dall’input differenziale di GHRH e SST all’ipofisi, con un input più continuo di SST e GHRH nelle femmine, rispetto all’input ciclico nei maschi. È stato suggerito che la produzione notturna di GHRH è inferiore nelle donne rispetto agli uomini, il che si riflette in una secrezione notturna di GH inferiore nelle donne, rispetto agli uomini. Tuttavia, durante il giorno, il GHRH viene secreto tonicamente nelle donne ma non negli uomini, il che potrebbe spiegare i valori di GH diurni più elevati osservati nelle donne. Differenze di sesso sono state osservate anche nella sensibilità relativa dei neuroni GHRH all’inibizione di SST. Alcuni studi su topi hanno mostrato che l’inibizione di SST dei neuroni GHRH era regolare e tonica nelle femmine rispetto ai maschi. Inoltre, sono state osservate differenze dipendenti dal sesso nella funzione somatotropa stimolata da GHRH. In particolare, studi su topi hanno mostrato una percentuale maggiore di cellule rispondenti e un maggiore rilascio di GH nei maschi, rispetto alle femmine, il che potrebbe spiegare in parte i valori di picco di GH più elevati nei maschi. La tempistica prepuberale della somministrazione di estrogeni (tramite testosterone) è fondamentale per stabilire il modello di pulsazione GH dipendente dal sesso.
Invecchiamento: Il GH circolante, così come l’IGF1, diminuisce con l’età e viene definito somatopausa. In modo coerente tra le specie studiate, sembra che una delle cause principali della somatopausa sia il declino dell’apporto di GHRH all’ipofisi. In particolare, l’immunocolorazione del GHRH nell’eminenza mediana è stata ridotta nei ratti anziani, senza cambiamenti nei livelli di SST. Studi su scimmie rhesus femmine hanno mostrato che il rilascio di impulsi di GHRH è diminuito, mentre il rilascio di SST è aumentato con l’età.
Sia nei topi maschi che femmine, il numero di cellule immunopositive al GHRH ipotalamico è diminuito con l’età, con cambiamenti nei livelli di SST dipendenti dal sesso e dall’età. È importante notare che le ipofisi invecchiate sono rimaste reattive alla stimolazione esogena del GHRH, ma più sensibili all’azione inibitoria della SST.
Relazione tra GHRH e metabolismo
Digiuno: Negli esseri umani, i livelli di GH circolanti aumentano prima di un pasto e diminuiscono dopo aver mangiato, associati a un aumento dei nutrienti circolanti e dell’insulina, mentre i livelli di IGF1 rimangono relativamente inalterati. Con il digiuno prolungato o la restrizione calorica, i livelli di GH rimangono elevati, mentre sia i livelli di insulina che di IGF1 sono ridotti. In questi stati catabolici, il GH svolge un importante ruolo controregolatorio nella mobilitazione delle riserve di energia, promuovendo la lipolisi e antagonizzando le azioni dell’insulina. Oltre all’aumento indotto dal digiuno del GHRH che guida il rilascio di GH, è generalmente accettato che l’azione del GHRH sul GH nello stato di digiuno sia aumentata da una diminuzione dell’attività neuronale SST, nonché da un aumento della grelina circolante, un peptide gastrointestinale. L’impatto finale della deprivazione di nutrienti sull’attività neuronale ipotalamica GHRH e SST e sulla sensibilità pituitaria a questi input è orchestrato dalla riduzione coordinata dei segnali inibitori (inclusi IGF1, insulina e glucosio) e dall’aumento dei segnali stimolatori (inclusa la grelina).
Eccesso di nutrienti: Negli esseri umani, i livelli di GH circolanti diminuiscono con l’aumento di peso, mentre la perdita di peso ripristina la secrezione di GH. I livelli di GH circolanti sono ridotti anche nei topi obesi indotti dalla dieta. Il declino del GH probabilmente contribuisce alla disfunzione metabolica che include obesità, dislipidemia, steatosi epatica e fattori di rischio cardiovascolare, mentre l’aumento dei livelli di GH può migliorare la funzione metabolica. Il declino della secrezione di GH negli stati obesi potrebbe essere dovuto, in parte, all’iperinsulinemia e all’iperlipidemia, che agiscono direttamente a livello dell’ipofisi per sopprimere la secrezione di GH.
Conclusione: Negli ultimi 20 anni, i progressi della tecnologia hanno affinato le nostre conoscenze su come viene regolato il GHRH ipotalamico e su come il GHRH regola la proliferazione somatotropa e la funzione per controllare la secrezione di GH in ogni fase della vita e in risposta a varie sfide metaboliche. Questa conoscenza può aiutare a diagnosticare e trattare meglio le condizioni correlate all’eccesso o deficit di GH. I primi studi clinici che utilizzano agonisti e antagonisti del GHRH hanno mostrato risultati promettenti.

Traduzione articolo

Riassunto
Questa revisione si concentra sulla nostra attuale comprensione di come l’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH): 1) stimola il rilascio e la sintesi di GH dalle cellule produttrici di ormone della crescita (GH) ipofisario (somatotropi), 2) guida la proliferazione somatotropa, 3) è regolato negativamente da somatostatina (SST), GH e IGF1, 4) è alterato nel corso della vita e in risposta a sfide metaboliche e 5) gli analoghi possono essere utilizzati clinicamente per trattare condizioni di eccesso o carenza di GH. Sebbene un ampio corpus di lavori iniziali fornisca una base per la nostra attuale comprensione di GHRH, questa revisione evidenzia specificamente lavori più recenti resi possibili da strumenti analitici all’avanguardia, agonisti e antagonisti specifici del recettore, imaging in vivo ed ex vivo ad alta risoluzione e lo sviluppo di modelli murini di ablazione specifici dei tessuti (cellule), per dare un quadro più dettagliato della regolazione e delle azioni di GHRH.
Parole chiave: Ormone della crescita (GH), Ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH), Somatostatina (SST), Somatotropo ipofisario, Fattore di crescita insulino-simile (IGF1).

File pdf della traduzione semplificata di GHRH04 Montero-Hidalgo et al. (2025) “Aggiornamento sulla regolazione del GHRH e le sue azioni sulla secrezione di GH in salute e malattia – Update on regulation of GHRH and its actions on GH secretion in health and disease” Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders online gennaio 2025.