Il tsRNA-07804 mediato dalla vitamina D innesca la disfunzione mitocondriale e sopprime la progressione del cancro polmonare non a piccole cellule prendendo di mira il CRKL – Vitamin D-mediated tsRNA-07804 triggers mitochondrial dysfunction and suppresses non-small cell lung cancer progression by targeting CRKL

Vitamina D e carcinoma polmonare non a piccole cellule: piccole molecole di tRNA, disfunzione mitocondriale e geni CRKL.
La vitamina D è un ormone steroideo e la carenza di vitamina D può comportare il rischio di numerosi tumori. La vitamina D si lega al recettore della vitamina D (VDR), forma dimeri con il recettore del retinolo X e va a legarsi nei promotori dei geni bersaglio, regolandone la trascrizione.
I piccoli RNA derivati da tRNA rappresentano una nuova classe di piccoli RNA non codificanti che sono vitali per molte funzioni biologiche, svolgono ruoli regolatori in molti processi fisiologici e patologici e sono coinvolti anche nella patogenesi tumorale.
L’obiettivo di questo studio era quello di capire il ruolo e il meccanismo regolatorio della vitamina D nella progressione del carcinoma polmonare non a piccole cellule, nella disfunzione mitocondriale e l’eventuale coinvolgimento di molecole di tsRNA. Sono state utilizzate linee cellulari umane, campioni tumorali umani e xenotrapianti su topi in vivo.
I risultati mostrano che il trattamento con vitamina D ha ridotto la proliferazione, la migrazione, l’invasione cellulare tumorale, e facilitato l’apoptosi. E questo è stato determinato dalla induzione di disfunzione mitocondriale nelle cellule tumorali. Il meccanismo mediante il quale la vitamina D causa disfunzione mitocondriale coinvolge molecole di tsRNA specifiche i cui geni bersaglio sono importanti proteine coinvolte in meccanismi di trasduzione del segnale come i geni CRKL, dei quali la vitamina D sopprime la trascrizione. Alterazioni di questi geni CRKL sono state individuate in molte tipologie di cancro.
Collettivamente, questi risultati dimostrano che la vitamina D inibisce la progressione del carcinoma polmonare non a piccole cellule in vivo, innescando la disfunzione mitocondriale tramite piccole molecole di tsRNA e con il coinvolgimento dei geni CRKL.

Codice: VID005
Autore: Liang et al.
Data: 2024
Rivista: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 150:51
Argomento: vitamina D
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1007/s00432-023-05586-1
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/03/27/vid005-liang-et-al-2024
Parole chiave: Vitamina D, carcinoma polmonare non a piccole cellule, progressione, disfunzione mitocondriale, tsRNA-07804, CRKL
Tumore: carcinoma polmonare non a piccole cellule
Traduzione: la traduzione di questo articolo è fedele per le sezioni Riassunto, Introduzione, con alcune semplificazioni per la sezione Discussione. Le sezioni Materiali e Metodi, e Risultati sono presentate in modo molto semplificato.

Punti di interesse: Vitamina D e carcinoma polmonare non a piccole cellule: piccole molecole di tRNA, disfunzione mitocondriale e geni CRKL.
La vitamina D è un ormone steroideo e la carenza di vitamina D può comportare il rischio di numerosi tumori. Meccanicamente, la vitamina D si lega al recettore della vitamina D (VDR), forma dimeri con il recettore del retinolo X e si lega nei promotori dei geni bersaglio per formare complessi, reclutare co-regolatori e modulare la trascrizione dei geni a valle. Tuttavia, il meccanismo specifico della vitamina D nel NSCLC rimane vago.
I tRNA o RNA di trasporto sono piccole molecole di RNA a singolo filamento che durante la traduzione del mRNA e la produzione delle proteine, hanno la funzione di legare un amminoacido e trasportarlo nei ribosomi nel citoplasma dove avviene il legame dei singoli amminoacidi e la formazione della catena della molecola proteica.
I piccoli RNA derivati da tRNA (tsRNA t-small RNA) rappresentano una nuova classe di piccoli RNA non codificanti che sono vitali per la traduzione delle proteine. Prove emergenti hanno dimostrato che i tsRNA non sono semplicemente detriti di degradazione del tRNA, ma sono stati riconosciuti come capaci di svolgere ruoli regolatori in molti processi fisiologici e patologici specifici. Molte ricerche hanno rivelato il coinvolgimento dei tsRNA nella tumorigenesi e nella patogenesi di molti tumori. Tuttavia, non è ancora chiaro se la vitamina D regoli l’espressione di tsRNA per partecipare alla progressione dell’NSCLC.
L’obiettivo di questo studio era quello di capire il ruolo e il meccanismo regolatorio della vitamina D nella disfunzione mitocondriale e nella progressione dell’NSCLC, e l’eventuale ruolo di molecole di tsRNA. Sono state utilizzate sia linee cellulari umani, sia campioni tumorali umani di NSCLC, sia xenotrapianti su topi in vivo.
I risultati mostrano che il trattamento con vitamina D ha ridotto la proliferazione, la migrazione, l’invasione cellulare tumorale, e ha facilitato l’apoptosi. E questo è stato determinato dalla induzione di disfunzione mitocondriale nelle cellule tumorali (riduzione del contenuto mitocondriale, aumentato dei livelli di ROS mitocondriali, riduzione dell’assorbimento di glucosio, della produzione di acido lattico e della produzione di ATP).
Il meccanismo molecolare mediante il quale la vitamina D regola la funzione mitocondriale nel NSCLC coinvolge molecole di tsRNA, in particolare la molecola tsRNA-07804 che è drasticamente aumentata con il trattamento con vitamina D, e la cui soppressione ha determinato l’annullamento degli effetti antitumorali della vitamina D precedentemente elencati. Gli autori di questo studio hanno approfondito ulteriormente il meccanismo molecolare di azione della Vitamina D e di questo tsRNA, andando a studiare i geni bersaglio, ovvero i geni che vengono attivati dal trattamento. Hanno evidenziato che i geni bersaglio erano geni coinvolti in percorsi di segnalazione strettamente associati allo sviluppo del cancro. In particolare il presente studio ha rivelato che tsRNA-07804 ha preso di mira il gene CRKL sopprimendone l’espressione. CRKL appartiene alla famiglia delle proteine adattatrici CRK e partecipa allo sviluppo e alla progressione di molti tumori. Questi geni codificano per proteine che presentano domini di legame per proteine chinasi. Sono ampiamente espressi e mediano la formazione tempestiva di complessi proteici nelle vie di trasduzione del segnale in risposta ad una varietà di stimoli extracellulari, tra cui vari fattori di crescita e fattori di differenziazione. Alterazioni delle funzioni di questi geni e proteine sono state individuate in molte tipologie di cancro.
Gli autori hanno valutato l’espressione di tsRNA-07804 e CRKL nei tessuti tumorali e nei tessuti adiacenti normali di pazienti con NSCLC (n = 16) dimostrando che tsRNA-07804 era ovviamente sottoregolato, mentre CRKL era notevolmente sovraregolato nei tessuti NSCLC rispetto ai tessuti normali adiacenti.
Collettivamente, questi risultati implicavano che la vitamina D innesca la disfunzione mitocondriale e inibisce la progressione dell’NSCLC in vivo tramite l’asse tsRNA-07804/CRKL.

Traduzione articolo

Riassunto
Obiettivo: I piccoli RNA derivati da tRNA (tsRNA) sono nuovi RNA non codificanti con varie funzioni in diversi tumori. Tuttavia, se la vitamina D svolga la sua funzione nella disfunzione mitocondriale e nella progressione del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) attraverso i tsRNA rimane oscuro.
Metodi: I tsRNA espressi in modo differenziale tra le cellule H1299 di controllo e quelle trattate con vitamina D sono stati acquisiti tramite sequenziamento di piccoli RNA. Sono stati implementati esperimenti su cellule e animali per chiarire gli impatti della vitamina D e del tsRNA sulla disfunzione mitocondriale e sulla progressione del NSCLC. Sono stati applicati il saggio Dual Luciferasi reporter, PCR quantitativa in tempo reale, Western blot ed esperimenti di recupero per determinare il meccanismo del tsRNA nell’NSCLC.
Risultati: Abbiamo scoperto che il recettore della vitamina D ha determinato una riduzione delle funzioni correlate ai mitocondri e che la vitamina D ha causato la disfunzione mitocondriale delle cellule NSCLC. tsRNA-07804 è stato notevolmente sovraregolato nelle cellule H1299 trattate con vitamina D. Esperimenti funzionali hanno indicato che la vitamina D ha portato a disfunzione mitocondriale, ha represso la proliferazione, la migrazione, l’invasione e ha promosso l’apoptosi delle cellule H1299 tramite la regolazione di tsRNA-07804. Meccanicisticamente, tsRNA-07804 ha indotto disfunzione mitocondriale e ha inibito la malignità delle cellule H1299 sopprimendo l’espressione di CRKL. Esperimenti in vivo hanno mostrato che la vitamina D ha inibito la crescita del tumore nel NSCLC aumentando l’espressione di tsRNA-07804. Inoltre, l’analisi del campione clinico ha svelato che tsRNA-07804 aveva una correlazione negativa con CRKL.
Conclusioni: In conclusione, il nostro studio ha dimostrato che la vitamina D ha indotto disfunzione mitocondriale e ha soppresso la progressione del NSCLC attraverso l’asse tsRNA-07804/CRKL. Nel complesso, questi risultati hanno svelato che tsRNA-07804 potrebbe agire come un potenziale bersaglio terapeutico per l’NSCLC.

File pdf della traduzione semplificata di VID005 Liang et al. (2024) “Il tsRNA-07804 mediato dalla vitamina D innesca la disfunzione mitocondriale e sopprime la progressione del cancro polmonare non a piccole cellule prendendo di mira il CRKL – Vitamin D-mediated tsRNA-07804 triggers mitochondrial dysfunction and suppresses non-small cell lung cancer progression by targeting CRKL”. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 150:51.