“Gli antagonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita sopprimono la crescita tumorale in vivo e l’espressione genica nei tumori al seno triplo negativi – Antagonists of growth hormone-releasing hormone suppress in vivo tumor growth and gene expression in triple negative breast cancers”

GHRH, cancro al seno triplo negativo e citochine infiammatorie
L’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) è un ormone peptidico, secreto dall’ipotalamo, che regola la sintesi e il rilascio dell’ormone della crescita (GH) da parte dell’ipofisi. Il GH stimola successivamente il rilascio del fattore di crescita insulino-simile epatico, che è un importante fattore di crescita anabolico e un potente mitogeno per molte neoplasie. Il GHRH oltre a stimolare la produzione di GH agisce lui stesso come un fattore di crescita autocrino/paracrino nei tumori umani incluso quello al seno. Le citochine infiammatorie, raramente o minimamente espresse negli epiteli mammari normali, sono significativamente elevate in diversi tipi di tumore al seno e sono responsabili di stimolare la transizione epitelio-mesenchimale, il meccanismo principale associato alla generazione di cellule staminali cancerose, allo sviluppo di resistenza e metastasi. Gli antagonisti del GHRH in diversi tumori hanno dimostrato la capacità di modulare le vie di segnalazione coinvolte nella proliferazione cellulare, sopravvivenza, metastasi e apoptosi, e inoltre hanno diminuito l’espressione delle citochine pro-infiammatorie. L’ipotesi testata in questo studio è stata quella che gli antagonisti del GHRH possano sopprimere l’espressione delle citochine infiammatorie nel cancro al seno triplo negativo. L’analisi dei risultati, ottenuti dopo il trattamento con un antagonista del GHRH di due colture di cellule tumorali umane di TNBC, indica che 1) GHRH e il suo recettore erano presenti nelle due colture tumorali di TNBC, e il trattamento con l’antagonista del GHRH ha 2) portato ad una significativa riduzione della massa tumorale, 3) determinato la soppressione della produzione di citochine infiammatorie tumorali. Questi risultati suggeriscono che gli antagonisti del GHRH possono essere utilizzati per inibire la generazione di cellule staminali tumorali, il fenomeno della resistenza e il potenziale metastatico sopprimendo i geni delle citochine infiammatorie.

Codice: GHRH02
Autore: Perez et al.
Data: 2012
Rivista: Oncotarget 3:988-997
Argomento: GHRH
Accesso libero: si
URL/DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.634
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/03/16/ghrh02-perez-et-al-2012/
Parole chiave: neuropeptide analogo, espressione genica tumorale, silenziamento recettoriale, terapia mirata, infiammazione
Tumore: cancro al seno triplo negativo
Traduzione: La traduzione è stata semplificata soprattutto nella sezione “Risultati”. La sezione “Materiali e Metodi” non è stata tradotta.
Punti di interesse: Il cancro al seno è la principale causa di mortalità nelle donne e si stimano circa 4 milioni di nuovi casi e 820.000 decessi all’anno in tutto il mondo. Il cancro al seno è una malattia eterogenea e comprende diverse entità distinte. Il sottotipo definito come triplo negativo (TNBC), negativo per il recettore degli estrogeni, del progesterone e del fattore di crescita epidermico umano 2 (Her2), rappresenta il 10-15% di tutti i casi. Colpisce le donne più giovani, è più invasivo e ha una prognosi molto più sfavorevole. Le citochine infiammatorie sono raramente o minimamente espresse negli epiteli mammari normali, ma sono significativamente elevate in diversi sottotipi di tumore al seno. Recidive e metastasi sono associate ad un’espressione significativamente aumentata e prolungata citochine infiammatorie. L’esposizione prolungata delle cellule tumorali al seno alle citochine infiammatorie porta alla transizione epiteliali-mesenchimali (EMT), il meccanismo principale associato alla generazione di cellule staminali cancerose, allo sviluppo di resistenza e all’inizio e alla progressione delle metastasi. Numerosi studi hanno stabilito con certezza il ruolo regolatore delle citochine infiammatorie nel cancro. L’interruzione delle vie di segnalazione coinvolte nell’EMT può quindi fornire una strategia di trattamento efficace per i tumori attualmente difficili da trattare come il TNBC. L’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) è un ormone peptidico, secreto dall’ipotalamo, che regola la sintesi e il rilascio dell’ormone della crescita (GH) da parte dell’ipofisi. Il GH stimola successivamente il rilascio del fattore di crescita insulino-simile epatico, che è un importante fattore di crescita anabolico e un potente mitogeno per molte neoplasie. Il GHRH oltre a stimolare la produzione di GH agisce lui stesso come un fattore di crescita autocrino/paracrino nei tumori umani incluso quello al seno. In campioni chirurgici e linee cellulari tumorali di una moltitudine di tumori umani, inclusi vari tipi di cancro al seno, sono stati identificati GHRH biologicamente attivo, mRNA per GHRH, recettori per il GHRH (GHRH-R). Gli antagonisti del GHRH in tumori della prostata e del polmone e altri, hanno dimostrato la capacità di modulare le vie di segnalazione coinvolte nella proliferazione cellulare, sopravvivenza, metastasi e apoptosi. Più specificatamente, in alcuni studi il trattamento con antagonisti del GHRH ha diminuito l’espressione delle citochine pro-infiammatorie. L’ipotesi quindi è che gli antagonisti del GHRH possano sopprimere anche l’espressione delle citochine infiammatorie associate al cancro al seno, in particolare nel TNBC.
Per testare questa ipotesi, in questo studio, due linee cellulari umane di TNBC innestate su topi nudi sono state state trattate con l’antagonista del GHRH, MIA-602. Successivamente è stata valutata la crescita del tumore e l’espressione genica delle citochine infiammatorie. Per valutare gli effetti dell’antagonista del GHRH sull’espressione genica delle citochine, le colture cellulari sono state trattate in modo da silenziare l’espressione dei geni del recettore del GHRH (GHRH-R). Proteina e mRNA per GHRH e il suo recettore sono stati trovati in entrambe le linee cellulari di TNBC e in sintesi i risultati del trattamento con l’antagonista del GHRH sono i seguenti: 1) diminuzione del volume della massa tumorale; 2) significativa riduzione dell’espressione di GHRH e del suo recettore; 3) significativa riduzione degli mRNA delle citochine infiammatorie, 4) il silenziamento del gene per il recettore del GHRH ha determinato la significativa soppressione di mRNA per il GHRH e per il suo recettore; 5) i il silenziamento del gene per il recettore del GHRH ha soppresso anche l’espressione dell’mRNA delle citochine proinfiammatorie da parte delle cellule di TNBC.
L’analisi dei risultati di questo studio indica un’espressione soppressa delle citochine infiammatorie tumorali nelle colture cellulari di TNBC testate, determinata dal trattamento con l’antagonista del GHRH. Questi risultati suggeriscono che gli antagonisti del GHRH possono essere utilizzati per inibire la generazione di cellule staminali tumorali, il fenomeno della resistenza e il potenziale metastatico sopprimendo l’espressione dei geni delle citochine infiammatorie.

Traduzione articolo

Riassunto
Questo studio ha valutato gli effetti di un moderno analogo antagonista del GHRH sulla crescita tumorale e sull’espressione dei geni delle citochine infiammatorie in due modelli di tumori al seno tripli negativi umani (TNBC). Il sottotipo TNBC è refrattario alle opzioni di trattamento disponibili per altri tumori al seno indipendenti dagli ormoni. Le citochine infiammatorie svolgono un ruolo importante nella segnalazione cellulare associata alla patogenesi del cancro al seno e migliorano le transizioni epiteliali-mesenchimali (EMT), la resistenza ai farmaci e il potenziale metastatico. L’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) è un neuropeptide ipotalamico che regola la sintesi e il rilascio dell’ormone della crescita da parte dell’ipofisi ed è un fattore di crescita autocrino/paracrino per molteplici tumori umani. Gli effetti degli analoghi del GHRH sull’espressione delle citochine tumorali non sono stati precedentemente studiati. Gli animali portatori di xenotrapianti delle linee cellulari umane TNBC, HCC1806 e MX-1, sono stati trattati con MIA-602, un analogo antagonista del GHRH. Il trattamento con MIA-602 ha ridotto significativamente la crescita del tumore. Abbiamo quantificato i livelli di trascrizione dei geni per diverse citochine infiammatorie. L’espressione di INFγ, IL-1α, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 e TNFα è stata significativamente ridotta dal trattamento con MIA-602. Concludiamo che il trattamento del TNBC con antagonisti del GHRH riduce la crescita del tumore attraverso un’azione mediata dai recettori tumorali del GHRH e produce una soppressione della segnalazione delle citochine infiammatorie. Il silenziamento dei recettori del GHRH in vitro con siRNA ha inibito l’espressione dei geni GHRH-R e dei geni delle citochine infiammatorie nelle cellule HCC1806 e MX-1. Ulteriori studi sugli antagonisti del GHRH possono facilitare lo sviluppo di nuove strategie per il trattamento dei tumori resistenti.

Il file pdf della traduzione semplificata di GHRH02 Perez et al. (2012) “Gli antagonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita sopprimono la crescita tumorale in vivo e l’espressione genica nei tumori al seno triplo negativi – Antagonists of growth hormone-releasing hormone suppress in vivo tumor growth and gene expression in triple negative breast cancers” Oncotarget 3:988-997.