Vitamina C e microambiente tumorale
Il microambiente tumorale (TME) è un microecosistema eterogeneo composto da cellule immunitarie, fibroblasti, vasi e matrice extracellulare (ECM). Fornisce segnali costanti di stimolazione della crescita, del movimento e supporto nutrizionale alle cellule tumorali. L’immunosoppressione è uno dei tratti distintivi più importanti del TME. La vitamina C (VitC) o acido ascorbico (AA) mostra un potenziale antitumorale eccezionale, esercita la sua attività direttamente sulle cellule tumorali e sul TME. Per comprenderne le sue funzionalità, il TME è stato suddiviso in microambienti specializzati.
VitC e microambiente immunitario. La VitC regola i processi epigenetici per riprogrammare le cellule immunitarie la cui attività e secrezioni favoriscono il tumore.
VitC e microambiente metabolico. La VitC contrasta la riprogrammazione del metabolismo del glucosio dalla fosforilazione ossidativa a glicolisi attenuando la crescita tumorale. Utilizza molteplici meccanismi per contrastare la difesa dai radicali liberi delle cellule tumorali.
VitC e microambiente ipossico. È stato dimostrato che la VitC inibisce sia l’angiogenesi anomala sia promuove la normalizzazione dei vasi.
VitC e microambiente acido. Un pH disregolato influenza ogni aspetto della malignità. La VitC inibendo la glicolisi, riduce i prodotti metabolici acidi endogeni. Il gradiente di pH e il potenziale locale possono influenzare il trasporto diffusivo passivo della VitC. Questo modello di trasporto fornisce una spiegazione plausibile per la tossicità selettiva del cancro della VitC.
VitC e nicchia innervata. Attualmente mancano prove a sostegno dell’effetto della VitC sulla nicchia innervata, ma un possibile meccanismo è come neuromodulatore.
VitC e microambiente meccanico.La VitC regola le cellule stromali, la ECM e la segnalazione meccanica. È necessaria per la formazione del collagene, inibisce gli enzimi che degradano l’ECM, e inibisce la transizione epitelio-mesenchimale.
VitC e microambiente microbico. L’assunzione di vitamina C determina cambiamenti del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti con aumento degli acidi grassi a catena corta, dei metaboliti del butirrato e da una diminuzione del pH, migliorando l’immunogenicità in situ e di una varietà di tumori a distanza.

“Riposizionamento della vitamina C per il trattamento del cancro: il microambiente tumorale come bersaglio”

Codice: ASC010
Autore: Li et al.
Data: 2022
Rivista: Cancers 14(11), 2608
Argomento: acido ascorbico
Accesso libero: si
DOI: https://doi.org/10.3390/cancers14112608
URL: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/11/2608
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2024/10/23/asc010-li-et-al-2022/
Parole chiave: vitamina C; anti-immunità; intervento dietetico; riposizionamento dei farmaci; microambiente tumorale
Tumore: n/a
Traduzione: totale e fedele con minime semplificazioni

Punti di interesse: Il microambiente tumorale (TME) è un microecosistema altamente eterogeneo composto da cellule immunitarie, fibroblasti, vasi e matrice extracellulare (ECM). Fornisce segnali costanti di stimolazione della crescita e supporto nutrizionale alle cellule tumorali incorporate. L’immunosoppressione è uno dei tratti distintivi più importanti del TME. Pertanto, il TME è considerato un nuovo bersaglio terapeutico. Sulla base delle caratteristiche del TME, il team di autori di questo articolo ha recentemente suddiviso l’intero complesso del TME in sei microambienti specializzati, vale a dire, microambiente immunitario, microambiente metabolico, nicchia ipossica, nicchia acida, nicchia innervata e microambiente meccanico. Prove crescenti suggeriscono che il microbiota intestinale e i suoi metaboliti svolgono ruoli complessi nella tumorigenes, sia direttamente che indirettamente. Pertanto, il microambiente microbico sta emergendo come un settimo TME specializzato che determina la direzione della progressione del cancro. Questa classificazione non riflette compartimenti fisicamente separati. Il TME è un’unità complessa con parti, simili ad organi, che dialogano tra loro, funzionano all’unisono e interagiscono con l’intero organismo. La classificazione è utile per capire le funzionali del TME e sviluppare nuovi approcci terapeutici.
La vitamina C (VitC) o acido ascorbico (AA) non è solo un nutriente dietetico essenziale, ma un agente naturale con molteplici proprietà terapeutiche. Negli ultimi anni, si è scoperto nuovi meccanismi della VitC nella citotossicità epigenetica, immunomodulatoria e selettiva. La VitC mostra un potenziale antitumorale eccezionale: due studi molto recenti (2021 e 2022) mostrano che 1) l’assunzione di VitC è negativamente associata all’incidenza di 11 tumori in più sistemi di organi e migliora i risultati terapeutici e 2) l’integrazione di VitC porta a riduzioni dose-dipendenti della mortalità per tutte le cause e del rischio di vari tumori. Un numero ampio e in graduale aumento di studi su linee cellulari, animali e clinici ha riportato risultati positivi e messo in luce i diversi meccanismi con cui la vitamina C esercita la sua attività. La VitC esercita la sua attività antitumorale agendo non solo direttamente sulle cellule tumorali, ma anche direttamente sul TME.
VitC e microambiente immunitario. La VitC regola i processi epigenetici e le vie di segnalazione per riprogrammare ulteriormente il microambiente immunitario tumorale (TIME). Numerosi studi hanno indagato il potenziale della VitC nella modulazione delle cellule immunoreattive e immunosoppressive e delle loro secrezioni. Pertanto, la VitC è considerata un farmaco promettente per trasformare il cancro freddo (immunosoppressore) in caldo (immunoreattivo).
VitC e microambiente metabolico. Nel microambiente con nutrienti limitati, le cellule tumorali e le cellule stromali hanno una forte competizione per le fonti energetiche limitate di glucosio e glutammina. La glicolisi aerobica (effetto Warburg) e la dipendenza da glutammina conferiscono un vantaggio di crescita selettiva alle cellule tumorali. Sotto la spinta del fattore inducibile dall’ipossia (HIF) avviene una riprogrammazione del metabolismo del glucosio dalla fosforilazione ossidativa a glicolisi in varie cellule tumorali. La VitC contrasta questa riprogrammazione e promuove anche la degradazione della glutammina sintetasi inducendo uno squilibrio redox, attenuando così la crescita tumorale endogena dipendente dal glutammato. Oltre al metabolismo energetico, la regolazione precisa dei livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) intracellulari ed extracellulari decide anche il destino delle cellule tumorali. Sebbene il sistema di difesa ossidativa all’interno delle cellule tumorali possa regolare con precisione i livelli di ROS entro l’intervallo appropriato, la VitC utilizza molteplici meccanismi per contrastare questo sistema e distruggere il tumore.
VitC e microambiente ipossico. L’ipossia è comunemente osservata nei tumori solidi a causa di una discrepanza tra vascolarizzazione e crescita tumorale. L’angiogenesi tumorale tende a essere permeabile e discontinua sotto il microambiente ipossico. Questo fenomeno promuove metastasi tumorali a distanza ostacolando al contempo l’infiltrazione delle cellule immunitarie e la somministrazione di farmaci. È stato dimostrato che la VitC inibisce sia l’angiogenesi anomala sia promuove la normalizzazione dei vasi.
VitC e microambiente acido. A seconda del sistema tampone intracellulare e del sistema di esocitosi, i tumori possono mantenere un pH intracellulare stabile (pHi ≥ 7,4) e un pH extracellulare più basso (pHe = 6,7–7,1) in condizioni di stress metabolico. Questo fenomeno è noto come inversione del pH. Un pH disregolato influenza quasi ogni aspetto della malignità, tra cui immunosoppressione, degradazione stromale, diffusione metastatica e resistenza ai farmaci. La VitC agisce come inibitore della glicolisi, riduce i prodotti metabolici acidi endogeni, principalmente lattato e H+. I ROS generati dal trattamento con VitC esercitano un effetto sinergico con altri inibitori della glicolisi, fornendo una strategia terapeutica combinata. È stato recentemente scoperto che il microambiente acido agisce a sua volta sull’omeostasi della VitC. Alcuni fattori, come il gradiente di pH e il potenziale locale, possono influenzare il trasporto diffusivo passivo della VitC e regolare le concentrazioni intracellulari. Questo modello di trasporto transcellulare, sebbene non sia quello dominante, fornisce una spiegazione plausibile per la tossicità selettiva del cancro della VitC.
VitC e nicchia innervata. Attualmente mancano prove a sostegno dell’effetto della VitC sulla nicchia innervata, ma un possibile meccanismo è come neuromodulatore. La VitC è altamente arricchita nei neuroni, suggerendo il suo ruolo cruciale nella neurobiologia. Può promuovere lo sviluppo neurale, la crescita dei neuriti, modula la plasticità sinaptica e facilita l’immagazzinamento e il rilascio di altri neurotrasmettitori, come dopamina, acetilcolina, glutammato, neuropeptidi. La sintesi del collagene indotta dalla prolina idrossilasi era stata precedentemente dedotta come il meccanismo primario di promozione della formazione di mielina da parte della VitC. Recentemente, è stata evidenziata anche un’azione diretta, in quanto la VitC aumenta la demetilazione del DNA di geni coinvolti nella mielinizzazione.
VitC e microambiente meccanico.La metastasi del cancro è un processo complesso e multifase. Durante le fasi iniziali della metastasi, le cellule tumorali possono percepire cambiamenti nella rigidità della matrice extracellulare (ECM) e trasmettere segnali meccanici nella cellula, innescando il riarrangiamento del citoscheletro. La VitC svolge un ruolo importante nel microambiente meccanico, regolando le cellule stromali e la matrice extra cellulare e la segnalazione meccanica cellulare. La rigidità dell’ECM dipende principalmente dall’equilibrio tra la produzione di collagene e la degradazione da parte delle proteasi; quest’ultima influenza l’integrità della matrice e coordina le metastasi del cancro. La vitamina C oltre ad essere necessaria per la corretta formazione del collagene, inibisce anche una varietà di mRNA delle metalloproteinasi (MMP), che degradano l’ECM e rilasciano fattori di crescita che guidano le metastasi tumorali. Il trattamento con VitC altera il profilo di espressione genica nei fibroblasti associati al cancro (CAF) contrastando così la loro promozione dell’invasione tumorale. VitC inoltre inibisce anche transizione epitelio-mesenchimale (EMT) controllando alcuni percorsi di segnalazione.
VitC e microambiente microbico. Il microambiente microbico è una rete ecologica costituita dal microbiota intestinale e dal microbiota intratumorale, nonché dai loro metaboliti. La VitC regola l’omeostasi microbica intestinale. Vari studi dimostrano che l’assunzione di vitamina C orale determina cambiamenti del microbiota intestinale e dei loro metaboliti con aumento degli acidi grassi a catena corta (SCFA), dei metaboliti del butirrato e da una diminuzione del pH. I metaboliti batterici, come gli SCFA, possono migliorare l’immunogenicità in situ e di una varietà di tumori a distanza. Questi risultati aprono nuove possibilità per la VitC di migliorare l’immunità anticancro. La VitC è anche un parametro che influenza i microbi all’interno del tumore e svolge un ruolo cruciale nel preservare l’integrità della barriera fisica contro la diffusione e la colonizzazione microbica.
Un ampio corpus di prove precliniche e cliniche mostra grandi prospettive per l’applicazione terapeutica di VitC da sola o i combinazione con altre terapie anche dietetiche come la chetogenesi e il digiuno. Il cancro non è statico ma un processo dinamico multistadio e la VitC può svolgere ruoli diversi in fasi diverse. Il valore della VitC nella terapia anticancro è riemerso, sollecitando ulteriori ricerche in futuro per sfruttare il suo potenziale nel colpire il TME e le cellule tumorali.

Traduzione articolo

Riassunto
Riepilogo semplice
Il microambiente tumorale (TME) è una rete complicata e promettenti terapie mirate al TME, come l’immunoterapia e le terapie specifiche, stanno ora affrontando problemi per bassi tassi di risposta e resistenza ai farmaci. La vitamina C (VitC) è stata ampiamente studiata come nutriente dietetico e farmaco naturale multi-target per combattere le cellule tumorali. L’attenzione si è recentemente concentrata sulle sue funzioni cruciali nel TME. Qui, discutiamo i potenziali meccanismi della VitC in diversi microambienti specializzati, caratterizziamo lo stato attuale delle sue applicazioni precliniche e cliniche e offriamo suggerimenti per studi futuri. Questo articolo intende fornire ai ricercatori di base e ai medici un quadro dettagliato della VitC che mira al microambiente tumorale.
Riassunto
Sulla base delle maggiori conoscenze sul microambiente tumorale (TME), è emerso un panorama di trattamento più completo per il targeting del TME. Questo microambiente fornisce molteplici target terapeutici grazie alle sue diverse caratteristiche, portando a numerose strategie mirate al TME. Con attività multiformi mirate ai tumori e al TME, la vitamina C è nota come un candidato promettente per la terapia combinata. In questa revisione, presentiamo nuovi progressi nel modo in cui la vitamina C rimodella il TME nelle dimensioni immunitaria, ipossica, metabolica, acida, neurologica, meccanica e microbica. Queste scoperte apriranno nuove possibilità per molteplici vie terapeutiche nella lotta contro il cancro. Esaminiamo anche le prove precliniche e cliniche disponibili della vitamina C combinata con terapie consolidate, evidenziando la vitamina C come adiuvante che può essere sfruttata per nuove terapie. Infine, discutiamo questioni irrisolte e direzioni che meritano ulteriori indagini.

File pdf della traduzione totale di ASC010 Li et al. (2022) “Riposizionamento della vitamina C per il trattamento del cancro: il microambiente tumorale come bersaglio – Repurposing Vitamin C for Cancer Treatment: Focus on Targeting the Tumor Microenvironment” Cancers 14(11), 2608